Entdeckung der Funktion eines HIV-Bausteins
Forschungsbericht (importiert) 2025 - Max-Planck-Institut für Biochemie
Das Human Immunodeficiency Virus
Durch eine Infektion mit HIV wird das erworbene Immunschwächesyndrom, AIDS, eine Erkrankung des Immunsystems, verursacht. Weltweit sind mehrere zehn Millionen Menschen mit dem HIV-1-Virus infiziert und nehmen lebenslang Medikamente ein, um zu verhindern, dass das Virus ihr Immunsystem angreift und zerstört.
Wir haben zusammen mit Partnern der Universität Heidelberg und der Yale University, USA, das Virus untersucht, um zu verstehen welche molekularen Prozesse beim Umbau des Virus von einem unreifen zu einem infektiösen Partikel stattfinden. Dazu haben wir das kugelförmige HIV-1-Partikel mit einem Durchmesser von etwa 100 Nanometern – ungefähr 1000-mal kleiner als ein menschliches Haar - mithilfe eines hochmodernen Kryo-Elektronenmikroskops analysiert.
Das Gag-Protein
HIV-1-Partikel werden in einer unreifen, nicht infektiösen Form aus infizierten Zellen freigesetzt. Das Hauptbaumaterial für ein Viruspartikel sind etwa 2000 Kopien eines langen, kettenförmigen Proteins namens Gag. Bei Gag handelt es sich um ein sogenanntes Polyprotein, ein großes Proteinmolekül, das mehrere funktionelle Proteine hintereinander angeordnet enthält (Abb. 1).
Damit das HIV-Partikel infektiös wird, muss es einen Reifungsprozess durchlaufen. Dabei kommt die HIV-1-Protease zum Einsatz, ein virales Enzym, das das Gag in vier kleinere Proteine und zwei Peptide zerschneidet. Darunter sind auch das Kapsid- und das Matrixprotein. Das Zerschneiden des Gag-Proteins führt zu einer umfangreichen strukturellen Neuanordnung der Virusbestandteile vom unreifen zum infektiösen Viruspartikel.
Seit vielen Jahren erforschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die strukturellen Umwandlungen des sogenannten Viruskapsids, das das Virengenom umhüllt. Wir haben uns in dieser Studie für die Virusmatrix interessiert, über die weitaus weniger bekannt ist. Dies ist die äußere Proteinhülle direkt unter der Lipidmembran, die das Virus umgibt. In unserer Studie haben wir herausgefunden, wie sich die Matrixproteine während der Reifung zum infektiösen Partikel neu anordnen. In unserem Labor haben wir schon 2021 die ersten Strukturdaten über die Virusmatrix erhalten, aber wir wussten nicht, was die Umstrukturierung der Matrix bei der Reifung des Virus verursacht. In dieser neuen Studie haben wir wesentlich detailliertere 3D-Ansichten der Matrixschicht erstellt, die für das Verständnis der viralen Umbauprozesse wichtig waren (Abb. 2).
Dem Spacer-Peptid 2 auf der Spur
Unsere Kryo-Elektronenmikroskopie-Aufnahmen der Viruspartikel haben wir mithilfe computergestützter Bildanalyse zu sehr detaillierten 3D-Modellen der Virusproteine verwenden können. Im Fokus stand hier das Spacer-Peptid 2, ein weiterer der sechs Bausteine, der durch das Schneiden von Gag entsteht, dessen Funktion aber bisher unbekannt war.
Jetzt konnten wir sehen, dass dieses Peptid nach seiner Freisetzung direkt an die Matrixproteine bindet und die Proteine im reifen Virus miteinander stabilisiert. Die Virusmatrix hat in ihrer unreifen Form eine Vertiefung. Aus einer vorherigen Studie wussten wir, dass die Vertiefung nach der Reifung des Virus von einem kleinen Molekül besetzt wird. Wir sind jedoch davon ausgegangen, dass dort ein Lipidmolekül aus der Membran bindet. Dank der verbesserten Bildanalyse konnten wir jetzt sehen, dass es sich nicht um ein Lipid, sondern um das Spacer-Peptid 2 handelt [1].
Dabei entdeckten wir - entgegen unseren Erwartungen - dass die Umordnung der Matrix durch das Spacer-Peptid 2 ausgelöst wird. Wir haben herausgefunden, dass die Bindung von Spacer-Peptid 2 an das Matrixprotein dazu führt, dass das Virus schneller mit den zu infizierenden Wirtszellen verschmelzen kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass HIV-1 wahrscheinlich das am besten untersuchte Virus ist, es aber immer noch wichtige Schritte in seiner Vermehrung gibt, die wir noch nicht verstehen. Dank der neuen Erkenntnisse stellt sich die Frage, ob die Tasche, in die das Spacer-Peptid 2 bindet, in Zukunft ein Ziel für Wirkstoffmoleküle sein könnte, um die Bildung eines infektiösen Viruspartikels zu verhindern.